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福州大学实验报告
课程名称:化学制药实验
实验类型:_____综合型________
实验项目名称:苯妥英钠的合成
学生姓名:_____王越________
年级专业:2008级制药工程
学号:____S040803123____同组学生姓名:童林足苏晓珊严炜许春萍
指导老师:唐凤翔薛蓬春
实验地点:化学化工学院实验南楼210
实验日期:2011年6月13日~6月15日
化学化工学院
实验五 苯妥英钠(PHenytoin Sodium 的合成
一、 实验目的
1、学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B 1为催化剂进行反应的机理和实验方法。
2、了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。
二、 实验原理
苯妥英钠为抗癫痫药,适于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛,及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5,5-二苯基乙内酰脲,化学结构式为:
苯妥英钠为白色粉末,无臭、味苦。微有吸湿性,易溶于水,能溶于乙醇,几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下:
CH C O
HNO 3
C C O
O
1.H NCONH ,NaOH
2.HCl
NH
C 6H 5
C 6H 5
O
2HN N
C 6H 5
C 6H 5
O NaO
H N
N
ONa O
三、实验材料与设备
表1 所用的玻璃仪器及规格
仪器名称仪器规格仪器数量
烧杯500ml 1
250ml 1
50ml 1
量筒100ml 1
50ml 1
25ml 1
10ml 1
水槽150mm 1
三颈瓶250ml 1
锥形瓶250ml 1
抽滤瓶250ml 1
球形冷凝管250mm 1
温度计100℃ 1
玻璃棒 3
干燥管 1
漏斗 1
布氏漏斗 1
表2 所用的试剂及规格
药品名称药品厂家药品规格规格药品用量苯甲醛天津市大茂化学试剂厂分析纯22.5ml 盐酸硫胺广东省化学试剂工程技术研究开发中心生化试剂6g
氢氧化钠广东省化学试剂工程技术研究开发中心分析纯14.5g
无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯550ml
硝酸浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯12.5ml 脲素 1.2g
浓盐酸上海成海化学工业有限公司分析纯10ml
表3 所用的设备型号及规格
设备名称设备规格设备厂家
列四孔智能水浴锅ZKSY 郑州长城科工贸有限公司
集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司
子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司
真空干燥箱DZF-6020型上海精宏实验设备有限公司
X-4显微熔点仪SGWX-4 上海精密科学仪器有限公司
电子天平赛多利斯科学仪器(北京有限公司
电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 上海精宏实验设备有限公司
四、实验操作步骤
(一安息香的制备
1、于250ml锥形瓶内加入VB1 6.0g(白色结晶性粉末。有微弱特臭、味苦,
有潮解性。熔点248℃,易溶于水,微溶于乙醇,不溶于醚和苯中,相对分子量300.81,计算可知加入的VB1为19.946mmol、蒸馏水30 mL、无水
溶解;
乙醇60 mL(水和无水乙醇提前冰水冷却。不时摇动,待VB
1
在碱性条件下会分解,所2、加入2mol/L的(冰浴冷透NaOH 22.5 mL(VB
1
以NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却,充分摇动;
3、快速加入新蒸馏的苯甲醛(因为蒸馏的过程耗时太长,我们直接用瓶装的
苯甲醛代替22.5 mL(无色液体,具有类似苦杏仁的香味,熔点为-26℃。
沸点为178℃,相对密度为1.0415(10/4℃,能与乙醇、乙醚、氯仿等混溶,微溶于水,能进行水蒸气蒸馏,相对分子质量为106.12,计算可知加入的苯甲醛为220.8mmol,置于装有适量冰水的水槽中,冰水浴下搅拌40min,放置两天;
4、两天后瓶中析出大量淡黄色针状晶体,抽滤,用100ml冰水分多次洗涤,
得安息香粗品。
5、粗品用95% 的乙醇溶液精制,晶体转移至500ml烧杯中,水浴70℃下少
量多次加入95%乙醇,搅拌至固体恰好全部溶解(用去乙醇溶液410ml,室温冷却,晶体重新析出,抽滤,用少量冰水洗涤,置于真空干燥箱中干燥,得到乳白色安息香晶体。烘干称重(因为第一次A抽滤得到的滤液又析出很多晶体,故进行第二次抽滤B,两次得到的晶体质量分别为A:
14.013g、B:1.119g,测熔点(两次测得的熔点分别为A:138~140℃,B:
135~137℃,二者的熔点很接近,可认为是同一种物质。纯安息香为白色针状结晶,熔点132~137℃,参考熔点:133℃(理论与实际熔点的差异可
能是由制得的安息香中所含的杂质导致的
(二二苯乙二酮的制备
1、搭建油浴装置,在装有转子、温度计、球型冷凝器的250 mL三颈瓶中,投
入二苯乙醇酮8 g(相对分子量为212.24,计算可知加入的二苯乙醇酮为
37.69mmol,稀硝酸(HNO3:H2O=1:0.620 mL。开动搅拌,用油浴加
热,逐渐升温至沸(110℃左右,反应 2 h(反应中硝酸被还原,产生棕红色一氧化氮、二氧化氮气体,溶液颜色加深,后期变为棕色,可从冷凝器顶端装一导管,将其导入0.25mol/L NaOH溶液(取氢氧化钠2.5g配制成250ml溶液中吸收。
2、反应结束( 此时体系成上下两层澄清溶液上层棕红色,下层棕黄色,在搅
拌下,将反应液慢慢倾入150 mL室温蒸馏水中,搅拌,很快有黄色晶体析出。
3、待析晶完全后抽滤,滤渣用少量冰水洗涤,真空干燥,得到黄绿色块状二
苯乙二酮粗品6.197g,测得熔点为88~93℃。(二苯乙二酮:纯品为黄色棱状晶体。熔点95~96℃。沸点346~348℃(分解,相对密度1.064 ,溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯、氯仿等有机溶剂,不溶于水。
图1 二苯乙二酮的制备装置(油浴,带有干燥管
(三苯妥英的制备
1、在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的250 mL三颈瓶中,投入二苯乙二酮4
g(相对分子量为210.228,计算可知加入的二苯乙二酮为19.03mmol,脲素 1.5 g(无色或白色无臭小片或结晶性粉末,具吸湿性,相对分子量为
60.06,计算可知加入的脲素为24.975mmol,20% NaOH 12 mL,50% 乙
醇20 mL(作溶剂用,开动搅拌,加热至沸(内温100℃左右,回流反应
50 min。
2、反应完毕,得到棕色溶液。取下三颈瓶,稍冷,擦干瓶底上残留的油渍,
搅拌下将反应液倾入120 mL冷水中(250ml烧杯,得乳黄色悬浊液; 3、加入适量活性炭,水浴(70℃搅拌脱色15min,然后冷却至室温,有灰
色絮状沉淀析出,抽滤,除去副产物。
4、滤液用10% 盐酸(10ml的36%盐酸加入蒸馏水配置成36ml调至pH 5~6 (用去盐酸19ml,溶液中出现乳白色沉淀,,放置一夜后(沉淀变成橘黄色,抽滤,滤渣用少量水洗,干燥,得到橘黄色苯妥英粗品5,145g。(纯净的苯妥英为白色粉末
图2 苯妥英的制备装置(油浴
(四成盐与精制
1、将苯妥英粗品置250 mL烧杯中,按粗品与水为1:4之比例加入20ml水,
40℃水浴加热,搅拌下滴加20% NaOH(取氢氧化钠10g配制成50ml溶液至固体全溶,用去氢氧化钠7ml;
2、加适量活性炭,在搅拌下加热脱色5 min,趁热抽滤(布氏漏斗和抽滤瓶应
预热;
3、滤液转移至50ml烧杯中,室温放冷,后冰水冷却,析出大量橘红色结晶,
抽滤,滤渣用少量冰水洗涤,真空干燥,得到苯妥英钠1.365g,计算收率。
(苯妥英钠:易溶于水,溶于乙醇,几乎不溶于乙醚和氯仿。水溶液显碱性反应,因水解而显浑浊。
五、实验注意事项
1、VB1在酸性条件下稳定,但易吸水,在水溶液中易被空气氧化失效。遇光
和Fe、Cu、Mn等金属离子可加速氧化。在NaOH溶液中嘧唑环易开环失效。
因此NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却,否则,VB
在碱性条件下会
1
分解,这是本实验成败的关键。
2、硝酸为强氧化剂,使用时应避免与皮肤,衣服等接触,氧化过程中,硝酸
被还原产生氧化氮气体,该气体具有一定刺激性,故须控制反应温度,以防止反应激烈,大量氧化氮气体逸出。
3、制备钠盐时,水量稍多,可使收率受到明显影响,要严格按比例加水。
六、实验现象记录
按粗品与水为 1： 固体部分溶于水，搅拌得到橘黄 4 之比例加入水水 色混悬液 浴加热至 40℃ 滴加 20% NaOH 滴入时局部呈砖红色，搅拌后变 苯妥英遇氢氧化钠成盐， 浅，随着滴加的量增加，固体逐 溶于水 渐溶解，溶液颜色逐渐加深，最 后得到砖红色澄清溶液 加 活 性 碳少 许 脱 溶液变成棕红色 色 趁热抽滤 冰水冷却 得到黑色滤渣，棕红色滤液 出，凝结成团，成蘑菇状，团块 变小，以晶体形式析出 越长越大，后连成片，充满整个 烧杯底部 抽滤 干燥 得到橘红色块状固体，橘黄色澄 滤渣为苯妥英钠，滤液弃 清滤液 得到橘红色块状固体 1.367g 去 滤液室温放冷， 后 放置一段时间后有橘红色晶体析 放 冷 后苯 妥英 钠 溶解度 七、 实验结果与分析 根据下述反应方程式计算各步产物的产率 （1）安息香的制备 苯甲醛的相对分子质量 相对密度 加入的体积 则苯甲醛的摩尔质量 二苯乙醇酮的相对分子质量 二苯乙醇酮的理论产量 实际产量 产率 （2）二苯乙二酮的制备 加入的二苯乙醇酮的质量 m3=8g M1=106.12g/mol ρ 1=1.0415g/ml V1=22.5ml n1=220.8mmol M2=212.24 g/mol m2=220.8*212.24/1000=46.86g m2，=14.013+1.119=15.132g 15.132/46.86*100%=32.29%
二苯乙二酮的相对分子质量 二苯乙二酮的理论产量 实际产量 产率 （3）苯妥英的制备 加入的二苯乙二酮的质量 苯妥英钠的相对分子质量 苯妥英钠的理论产量 实际产量 产率 表五 药物名称 二苯乙醇酮 二苯乙二酮 苯妥英钠 结果分析 相对分子质量 g/mol 212.24
210.228
274.25
g
15.132
6.197
1.367
M4=210.228g/mol
m4=8/212.24*210.228=7.92g m4，=6.197g 6.197/7.92*100%=78.24% m5=4g M6=
274.25g/mol
m6=
4/210.228*
274.25=5.22g
m6‘=
1.367g
1.367/5.22*100%=26.19% 实验结果汇总 理论产量 g 46.86 7.92 5.22 产率 % 32.29 78.24 26.19 熔程 ℃ A：138~140 B：135~137 88~93 92~100 实际产量 （1） 反应的成功与否跟原料的质量有很大关系，首先苯甲醛不能含有苯甲酸, 长期放置的苯甲醛使
用前最好用5%碳酸氢钠洗涤后蒸馏，此外,噻胺易潮 解,潮解后易被空气氧化而失效,因此,最好采用新鲜的噻胺，但是本实验 所用的原料都是直接从瓶子里取的，可能已经放置了很久，不纯了； （2） 各步反应中反应物部分参加反应； （3） 安息香缩合反应结束把制得的安息香粗品拿去抽滤时， 用滤液洗涤了滤渣 一次，以至于得到的滤渣为黄色，再用冰水洗涤多次，仍为黄色，可能滤 液中的杂质吸附在了滤渣上，后面的精制过程也没能把它完全除去，制得 的安息香纯度下降； （4） 制得的苯妥英钠刚开始放在鼓风干燥箱中 60℃干燥，后来观察到晶体熔 化，赶紧取出置于真空干燥箱中。苯妥英钠的实际熔程应 295-598℃，但 实际测得的熔程为 92~100℃，与查到的文献值完全不符。可能在鼓风干 燥时苯妥英钠被分解了。
八、 讨论与心得 苯妥英钠的合成过程一般是以苯甲醛为原料经安息香缩合，氧化和环化 三步反应制得。在传统制备中，第l步安息香缩合反应中常用氰化物作为催 化剂进行，但因为氰化物及氰化酸的致毒性极强，致毒作用极快，空气中氰 化氢含量达3／100000，即可在数分钟内致人死亡，大大增加了危险性，目 前普遍采用噻胺替代氰化钠催化此缩合反应,条件温和、无毒且产率较高。噻 胺是一种具有生物活胜的辅酶,也是一种生物化学反应的催化剂,在生命过程 中起重要作用。 催化剂是一种亲核试剂，其吸电子作用是醛基上的H活泼，从而能发生 质子交换生成负碳离子是醛基成为亲核试剂，同时催化剂有事很好的离去 基，可以脱去。除了氰化物和噻胺，噻唑啉离子、三乙氧基膦、和氯化三甲 基硅在LDA存在下、烷基或芳基取代的咪唑啉定也可催化安息香缩合。 反应温度要严加控制，特别是安息香合成开始前期加热不必太快，后期 可适当升高温度至沸腾。 附录：维生素 B1 催化合成安息香机理 1、本次实验使用维生素 B1 催化安息香缩合反应。维生素 B1 又称为硫胺素，其 结构如下： VB1 是一个噻唑生成的季铵盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此，可以用具 有生物活性的 VB1 的盐酸盐代替氰化物催化安
息香缩合反应。 反应时，VB1 分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作用下可生成 负碳离子： 硫胺素分子中最主要的部分是噻唑环，噻唑环 C2 上的氢原子由于受到氮原子核 硫原子的影响，具有明显的酸性，在碱的作用下，质子容易被除去，产生的负碳 离子作为活性中心。然后与苯甲醛作用生成中间体（形成烯醇中间体） ：
上述中间体可以被分离得到。中间体又经过脱 H+得到另一个中间体烯醇，烯醇 与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再经过水解得到产物。
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