基因多态性影响华法林个体用药差异的研究进展

第３０卷第１期２００９年１月学学报ＪＯＵＲＮＡＩ。ＯＦＨＥＢＥＩＭＥＩ）ＩＣＡＩ，ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ河北医大科Ｖ０１．３０Ｎｏ．１２００９Ｊａｎ．・８７・・综述・基因多态性影响华法林个体用药差异的研究进展张亚楠（综述），崔炜’（审校）（河北医科大学第二医院心内科，河北省心脑血管病研究所，河北石家庄０５００００）【关键词】华法林；基因ｆ综述文献【中图分类号】Ｒ９７３．２【文献标识码】Ａ【文荦编号】１００７—３２０５（２００９）０１－００８７—０５华法林（ｗａｒｆａｒｉｎ）是广泛用于临床的一种口服子的产生而发挥其抗凝作用。含有７一谷氨酸残基抗凝药，常以消旋混合物形式用于抗凝治疗。华法林也是一种治疗安全范围较窄的消旋药物。这种口服抗凝药在治疗过程中仍有并发症发生的危险，患者由于抗凝过量所导致的致命性出血的发生机率为４．４％～９．３％，而且随着抗凝强度的增大这种并发症的发生率也升高。临床研究发现，华法林的疗效可受多种因素影响，其中以遗传因素中基因多态性较为突出。而在这些基因中影响力最强的就是ＣＹＰ２Ｃ９和维生素环氧化物还原酶复合体亚单位１。现从华法林的代谢途径和作用机制两方面的基因多态性对华法林个体的差异影响作一综述。１华法林的代谢华法林在体内是被不同的细胞色素氧化酶（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ的维生素Ｋ依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ｘ以及蛋白Ｃ和蛋白Ｓ，必须经过维生素Ｋ依赖性羧化酶（了一谷氨酸基羧化酶）的羧化作用才能成为有活性的凝血．因子。在羧化过程中，耦联氢醌型维生素Ｋ被氧化成环氧型维生素Ｋ。华法林作为维生素Ｋ拮抗剂通过阻断维生素Ｋ还原，使得含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ｘ以及蛋白Ｃ和蛋白Ｓ停留在没有抗凝血生物活性的前体阶段［１］。这类蛋白与氧化失活的维生素Ｋ结合，进一步阻碍维生素Ｋ环氧化物由环氧型向氢醌型转变。．氢醌型维生素Ｋ必须通过环氧型维生素Ｋ被还原才能使维生素Ｋ依赖性凝血因子前体被持续羧化成有活性的凝血因子。体内环氧型维生素Ｋ被还原为氢醌型维生素Ｋ由维生素环氧化物还原酶复合体（ｖｉｔａｍｉｎｋｒｅｄｕｃｔａｓｅｃｏｍｐｌｅｘｅｐｏｘｉｄｅＰ４５０，ＣＹＰ）同工酶通过羧基化而代谢ｓｕｂｕｎｉｔ，ＶＫＯＲＣ）完成，成非活性产物的。华法林的代谢是具有构象选择性，Ｓ华法林和Ｒ一华法林分别通过不同的酶在不同的位点进行识别并经羧基化而生成不同的代谢产物。目前已证实在人的肝脏，抗凝作用更强的Ｓ－华法林对映体８５％以上经由ＣＹＰ２Ｃ９代谢转化为无活性的６一羟化产物和７一羟化产物。代谢Ｒ一华法林的同工酶主要有ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰｌＡ２，ＣＹＰｌＡｌ和ＣＹＰ２Ｃ１９。其中，ＣＹＰ３Ａ４将Ｒ一华法林催化成１０－ＯＨ华法林，此为Ｒ一华法林代谢的主要方式。目前，影响华法林代谢的基因热点集中在ＣＹＰ２Ｃ９。２华法林作用机制ＶＫＯＲＣ是维生素Ｋ依赖性凝血因子生成的限速酶［２］。华法林主要是抑制该酶而产生作用（图１）［３］。对华法林作用机制影响的基因研究热点集中在ＶＫＯＲＣ。３ＣＹＰ２Ｃ９基因多态性与华法林ＣＹＰ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ，Ｐ４５０）是一组涉及到许多内外源性物质代谢的单加氧酶，位于细胞内质网膜上的ＣＹＰ４５０蛋白由ＣＹＰ基因超家族编码。最大的ＣＹＰ２家族在人类又可分成６个亚家族而被编号为Ａ～Ｆ，其中ＣＹＰ２Ｃ基因定位在染色体１０ｑ２４上［４］，迄今为止已分离出６个ＣＹＰ２Ｃ的ｃＤＮＡｓ，即ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１０、ＣＹＰ２Ｃ１７、ＣＹＰ２Ｃ１８华法林通过阻碍维生素Ｋ依赖型凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ｘ的活化，最终导致带有功能缺陷的凝血因［收稿日期］２００８—０１—０７；［修回日期］２００８—０２—１４［作者简介］张亚楠（１９８０－－），女。河北唐山人，河北医科大学第二医院医学硕士研究生．从事心血管药物与临床研究。－通讯作者及ＣＹＰ２Ｃ１９。ＣＹＰ２Ｃ９蛋白由４９１个氨基酸残基组成，是一种膜结合蛋白。在哺乳动物中，此基因超家族至少含有１０个家族，全长约为５５ｋｂ，有９个外显子，８个内含子。在ＣＹＰ２Ｃ９起始密码子上游５７ｂｐ和１１０ｂｐ处分别有一个ＴＡＴＡ和ＣＡＡＴ盒子，在１５０ｂｐ处ＣＹＰ２Ｃ９增强子区域含有一个与人肝万方数据・８８・河北医科大学学报第３０卷第１期癌细胞株（ＨｅｐＧ２）特异因子１（ＨＰＦ一１）一致的结构域。率在不同人种和不同民族之间差异很大。在研究较多的各高加索人群（Ｗｈｉｔｅｓ）间和东亚中日韩人群间，都呈一定的异质分布。其他变异位点由于发现时间较短，研究资料较少，其作用见表１‘３｜。ＣＹＰ２Ｃ９等位基因的频率在不同种族人群中有很大差异，研究较多的包括ＣＹＰ２Ｃ９＊２和ＣＹＰ２Ｃ９＊３的基因。ＣＹＰ２Ｃ９＊２和ＣＹＰ２Ｃ９＊３的基因频无活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ，Ⅸ、以及蛋白Ｃ、订“忆｜Ｊ０ｔ艇ｍ【目Ｊ’Ⅸ、Ｘ，Ｃ、Ｓ，Ｚ维生素Ｋ环氧氧化物环氧型凸由ＣＹＰ１Ａ１，ＣＹＰＣＹＰ由ＶＫＯＲＣｌ编码由ＣＹＰ２Ｃ９代谢１Ａ２，３Ａ４代谢华法林的代谢和作用机制示意图［ａ］ＣＹＰ２Ｃ９的基因突变及其作用‘３】酶的活性图１表１等位基因ｅＤＮＡ中核苷酸的变化氨摹酸的变化在中国人群中，已发现的最主要的变异位点是ＣＹＰ２Ｃ９＊３。在大多数ＣＹＰ２Ｃ９底物药的国人弱而异。对华法林的代谢影响是降低了孓华法林的代谢而不是Ｒ一华法林的代谢。ＣＹＰ２Ｃ９＊３型突变发生在第７外显子ＮｓｉＩ位点，ｌ０７５位核苷酸发生了Ａ／Ｃ突变，相应第３５９位氨基酸由异亮氨酸突变为苏氨酸，导致底物识别位点的一个Ｂ折叠的破坏，则失去了Ｎｓｉ工位点，同时产生一个ＫｐｎＩ位点。代谢者中，都发现了ＣＹＰ２Ｃ９＊３／＊３基因型。很多国内研究都证明。携带ＣＹＰ２Ｃ９＊３等位基因的受试者ＣＹＰ２Ｃ９代谢活力和相关ＣＹＰ２Ｃ９底物药物剂量需求有显著下降口∞］。Ｔａｋａｎａｓｈｉ等［７３在体外观察了异亮氨酸３５９苏氨酸（ＣＹＰ２Ｃ９＊３）突变由于异亮氨酸参与了酶的活性构件，突变型改变了酶结构，从而降低了酶的催化能力［８］。ＰＣＲ一核酸内切酶消化法检测ＣＹＰ２Ｃ９ｃＤＮＡ对７种底物的代谢动力学特征的影响，发现ＣＹＰ２Ｃ９的代谢活性均显著降低，降低程度因药物万方数据河北医科大学学报第３０卷第１期・８９・中的点突变，结果显示ＣＹＰ２Ｃ９共有４个点突变。第１个突变为第３外显子Ｃ４１６Ｔ造成氨基酸发生精氨酸１４４半胱氨酸改变，导致该处的一个ＡｖａＩＩ位点丢失；第２个突变为第７外显子Ａ１０５９Ｇ（精氨酸３５８酪氨酸）；第３个突变也出现在第７外显子由Ｃ１０７５替代Ａ相应氨基酸发生异亮氨酸３５９苏氨酸的改变，这两个突变均可导致一个ＮｓｉＩ位点的丢失；第４个突变为第８外显子Ａ１２３６Ｇ引起氨基酸残基甘氨酸４１７替代天冬氨酸４１７导致一个ＨｐｈＩ位点的丢失印］。研究表明，精氨酸１４４／酪氨酸３５８／异亮氨酸３５９／甘氨酸４１７为ＣＹＰ２Ｃ９的主要等位基因，常表示为野生型（ＣＹＰ２Ｃ９＊１）。第１和第３个点突变分别表示为Ｒ１４４Ｃ（ＣＹＰ２Ｃ９＊２）和１３５９Ｌ（ＣＹＰ２Ｃ９＊３）。研究表明，ＣＹＰ２Ｃ９＊３其纯合体是野生型活性的４％～６％口州，ＣＹＰ２Ｃ９＊２的纯合子的活性较ＣＹＰ２Ｃ９野生型降低了１２％［８］。虽然ＣＹＰ２Ｃ９＊２和ＣＹＰ２Ｃ９＊３的基因突变在华法林的代谢中起很大的作用，但国人的这两种基因突变频率较低，但突变基因频率文献报道差别很大。在Ｌｅｅ等ｎ１］对１４５名中国人、８５名马来西亚人和４３名印度人的华法林用药量的研究中，发现ＣＹＰ２Ｃ９＊３的突变，在中国人和马来西亚人很小，大约分别占７％和９％，而在Ｙｏｕ等［５３对６９名香港人华法林代谢的研究中发现ＣＹＰ２Ｃ９＊３的突变其基因频率约为２．３％，明显低于高加索人的频率。４ＶＫＯＲＣｌ基因多态性与华法林由于ＣＹＰ２Ｃ９的突变率很低，目前越来越多的学者青睐于ＶＫＯＲＣ的研究。ＶＫＯＲＣ通过参与维生素Ｋ循环使凝血因子持续生成，是一个多蛋白复合体。目前国外学者已成功分离纯化出其中的～种亚基ＶＫＯＲＣｌ，在人类孟德尔遗传定律（［－ＯＭＩＭＩ＊６０８５４７；１６ｐ１１．２）Ｌｌ引。人类ＶＫ（）ＲＣｌ基因位于１６号染色体，含有３个外显子，编码１６３个氨基酸为一个内质网的跨膜蛋白大约为１８ｋＤａ［１３］。药理学研究结果表明，ＶＫＯＲＣ由ＶＫｏＲＣｌ激活，ＶＫＯＲＣｌ不但主导维生素Ｋ依赖性凝血因子的生成，而且是香豆素类抗凝药物华法林的作用靶点Ｌ】引。野生型ＶＫＯＲＣｌ一ｔ６３９ＧＧ的过度表达，会导致ＶＫＯＲＣ活性显著降低，这对华法林的抑制作用很明显Ｌｌ２｜。台湾学者Ｙｕａｎ等ｕ钊首次报道由于ＶＫＯＲＣｌ—１６３９Ａ／Ｇ变异导致该启动子活性不同，从而使ＶＫＯＲＣｌｔｕＲＮＡ表达量不同，其结果引起ＶＫｏＲＣｌ蛋白量出现了不同。ＶＫｏＲＣｌ是华法林万方数据作用的受体，ＶＫｏＲＣｌ—１６３９Ａ／Ｇ变异引起受体表达量发生变化，从而要达到同样的抗凝强度时，不同ＶＫＯＲＣｌ—１６３９Ａ／Ｇ基因型的个体华法林剂量就出现了差异。Ｌｅｅ等［１”在对中国人、马来西亚人和印度人华法林用药量的研究中发现ＣＹＰ２Ｃ９＊３的基因突变率在中国人和马来西亚人很小，分别占７％和９％，而印度人的突变率可高达１８％。而华法林的用药量中国人为（ｏ．０５０士０．０１９）ｍｇ／ｋｇ，马来西亚人为（０．０９２士０．０５７）ｍｇ／ｋｇ，印度人则为（０．０８９±ｏ．０３６）ｍｇ／ｋｇ，所以ＣＹＰ２Ｃ９＊３的突变不能完全解释中国人、马来西亚人和印度人的华法林用药量的差异。Ｌｅｅ等［１¨研究表明，ＶＫＯＲＣｌ基因序列上存在１０种基因突变，据此命名了Ｈ１～Ｈ９的单倍体模型，发现Ｈ１突变可以使华法林用药量减低，而Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９突变会使华法林用药量增加。Ｈ１突变在中国人、马来西亚人分别占８７％和６５％，在印度人占１２％。Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９突变在中国人、马来西亚人分别占９％和３０％，而印度人占８２％，这和三者华法林的用药量的差异相符。Ｂｏｄｉｎ等［１５３对２２２名服用单一的硝苄香豆素药物的健康志愿者进行研究，从药物的代谢和药物的作用途径入手选择了ＣＹＰ２Ｃ９＊３和ＶＫ（）ＲＣｌ的７种突变（～４９３１Ｃ／Ｔ、一４４５１Ａ／ｃ、一２６５９Ｃ／Ｇ、一１８７７Ｇ／Ａ、一１６３９Ｇ／Ａ、４９７Ｇ／ｃ、１１７３Ｃ／Ｔ）。发现只有一１６３９Ａ／Ｇ或１１７３Ｔ／Ｃ的突变能解释约１／３药理学上的差异（３７％是Ⅶ因子的降低，３０％是国际标准化单位的变化）。一１６３９Ｇ／Ａ或１１７３ｃ／Ｔ和ＣＹＰ２Ｃ９两者的基因多态性可解释约５０％华法林的个体用量差异。并发现两者对药物用量的影响呈相互独立。Ｙｕａｎ等口４］发现ＶＫＯＲＣｌ启动子的多态性（一１６３９Ｇ／Ａ）与华法林维持剂量有关。ＶＫＯＲＣ１－１６３９位Ｇ／Ａ变异导致其启动子活性不同，Ｇ等位基因比Ａ等位基因可使启动子增加４４％的活性。ＶＫＯＲＣｌ在１１例华法林敏感的中国患者（≤１．５ｒｎｇ／ｄ）全为ＡＡ基因型，而华法林抵抗的５名中国患者为ＡＧ型或ＧＧ型。ＧＧ和ＡＧ基因型与ＡＡ基因型相比，其启动子活性高，ＶＫＯＲＣｌｍＲＮＡ表达增加，ＶＫ（）ＲＣｌ蛋白也相应增加，引起ＶＫＯＲＣ活性增高，从而凝血因子生成较多。由于ＶＫＯＲＣｌ是华法林作用靶点，所以所有华法林敏感者全是基因型为ＡＡ的纯合子，而华法林抵抗的个体其基因型为ＡＧ或ＧＧ。研究随机选择了１０４名服用华法林的中国患者，９５名正常中国入和９２名正常高加・９０・河北医科大学学报第３０卷第１期索人作为对照。发现ＶＫ（）ＲＣｌ的ＡＡ、ＡＧ、ＧＧ表现型在中国患者中分别７９．７％、１７．６％和２．７％；而正常中国人则为８２％、１８％和０％；正常高加索人则为１４％、４７％和３９％。研究表明，基因ＣＹＰ２Ｃ９变异频率华人比高加索人低，但华法林维持剂量却比高加索人低，说明ＣＹＰ２Ｃ９基因变异并不能解释种族之间华法林维持剂量的差异，而ＶＫＯＲＣｌ的变异则与种族之间华法林维持剂量的差异相一致。而在Ｚｈｕ等¨６ｊ的研究中也发现ＶＫＯＲＣｌ的１６３９位基因型为ＧＧ、ＧＡ、ＡＡ患者华法林的日维持量分别为（６．７±３．３）ｍｇ、（４．３士２．２）ｍｇ、（２．７±１．２）ｍｇ。说明携带ＡＡ基因型的患者和携带ＧＡ和ＧＧ基因的患者相比，华法林的稳定维持量要低。在Ｙｏｕ等［５］对６９名香港人华法林代谢的研究中发现，孓华法林的个体代谢差异约５．４％可以由年龄解释。年龄、性别的变化可以影响Ｒ一华法林的代谢分别占１５％和６．８％。性别、ＶＫＯＲＣｌ的变化不影响孓华法林的代谢差异。在唐和年等【１７１对我国新疆２０５名汉族和２０４名维吾尔族健康体检者的研究中，汉族健康人群以ＡＡ基因型最为多见，频率高达７４％；其次为ＡＧ基因型，频率为２６％；ＧＧ基因型仅检测到１例。新疆维吾尔族健康人群以ＡＧ基因型常见，频率５８％；其次是ＡＡ基因型，频率分别为３３％。ＧＧ基因型频率为９％。新疆汉族ＶＫＯＲＣｌ－１６３９Ａ／Ｇ基因多态性分布与维吾尔族人群和欧美人群存在较大差异。新疆维吾尔族人群ＶＫＯＲＣｌ—１６３９Ａ／Ｇ基因多态性分布与欧美人群接近。在Ｙｉｎ等Ｌ３］的研究中，华法林的个体用药差异ＶＫＯＲＣｌ的多态性所起的作用是ＣＹＰ２Ｃ９的基因突变效应的３倍。ＣＹＰ２Ｃ９和ＶＫＯＲＣｌ的多态性可以解释约５６％的华法林个体用药差异［１８｜。而在Ｚｈｕ等［１６ｊ的研究中上述两个等位基因再加上年龄、性别和体质量解释约６１％的华法林个体用药差异。在Ｔｈａｍ等［１９］研究中提供了ＣＹＰ２Ｃ９、ＶＫＯＲＣｌ（一１６３９Ａ／Ｇ）不同基因型和年龄、体质量的组合，华法林日维持剂量的公式。在Ｓｃｈａｌｅｋａｍｐ等［２叩对荷兰人群的研究中发现内含子１的１１７３位Ｃ／Ｔ的突变较野生型（ＶＫＯＲＣＩ－１１７３ＣＣ）会减少华法林的用药量。在Ｄ’Ａｎｄｒｅａ等［２叼对１４７名患者的研究中，这些患者为从１９９５年５月～１９９９年４月稳定服用华法林的白种人，发现内含子１的１１７３Ｃ／Ｔ和３，一端非转录区的３７３０Ｇ／Ａ的基因突变会减低华法林的服用量。研究发现１１７３ＣＣ型患者所服用的华法林的剂量是万方数据最高的（６．２ｒａｇ），ＣＴ型为（４．８ｍｇ，Ｐ＜０．０１），最低的是ＴＴ型（３．５ｍｇ，Ｐ＜０．０１）。并表明ＶＫＯＲＣｌ和ＣＹＰ２Ｃ９的基因多态性可以解释约１／３的个体用药差异（ｒ２＝０．３５３）。在Ｋｏｓａｋｉ等瞳２］也证实在日本人群的研究中，上述两种基因突变可导致ＶＫ（）ＲＣｌ的活性减低。在Ｓｃｈａｌｅｋａｍｐ等嘲１对２８１名白种人的研究中，设计出了针对年龄、性别、ＣＹＰ２Ｃ９和ＶＫ（）ＲＣｌ（一１１７３Ｃ／Ｔ）的直线回归模型和多元回归风险模型，认为上述四种因素加上ＣＹＰ２Ｃ９和ＶＫＯＲＣｌ的交叉作用可以解释５４．７％华法林的个体用药差异。在Ｍｉｌｌｉｃａｎ等［２４］通过对９２名盆骨或膝盖骨置换患者的研究，设计出了一个华法林初始剂量的公式，如果患者携带ＣＹＰ２Ｃ９＊３或ＣＹＰ２Ｃ９＊２基因，每出现一对等位基因需要在华法林的初始计量上减少３８％或１７％。而患者携带的ＶＫＯＲＣｌ基因如果出现一个Ａ的单倍型，则在初始剂量上减少１１％。如果目前为吸烟者，则增加２０％的剂量。在Ｏｂａｙａｓｈｉ等［２５３对日本人群的ＶＫＯＲＣｌ、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９的基因突变通过测定孓华法林和Ｒ一华法林的药代动力学和药效学的指标，来检测对华法林代谢的影响。又新发现了日本人群ＶＫＯＲＣｌ存在的三种错义突变（４７Ｇ／ｃ、１１３Ａ／Ｃ、１３３８Ａ／Ｇ），其中１１３Ａ／Ｃ突变能引起服用华法林药量的低水平。而５’端上游的启动子一１６３９Ｇ／Ａ、内含子１的１１７３Ｃ／Ｔ、内含子２的１５４２Ｇ／ｃ的突变也会降低华法林的稳定维持量。综上所述，华法林的临床个体用药量差异是由多种因素决定的，近年来随着研究的深入已经到了基因水平，而影响华法林代谢和作用机制以ＣＹＰ２Ｃ９和ＶＫＯＲＣｌ为代表的基因多态性研究前景值得重视，也可以为指导华法林ｌ临床用药提供新的依据。【参考文献】［１］卡卓恩．用于凝血障碍的药物［Ｍ］／／卡卓恩．基础与临床药理学．第７版．西安：世界图书出版社，２０００．５９９—６１６．Ｉ－２－１Ｇ（Ｘ）ＤＳＴＡＤＴＬ．ＰＯＮＴＩＮＧＣＰ．ＶｉｔａｍｉｎＫｅｐｏｘｉｄｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ：ｈｏｍｏｌｏｇｙ，ａｃｔｉｖｅｓｉｔｅａｎｄｃａｔａｌｙｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍＳｅｉ。２００４，２９（６）：２８９—２９２．［３］ＹＩＮＴ。ＭＩＹＡＴＡＴ．ＷａｒｆａｒｉｎｄｏｓｅａｎｄｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓｏｆＣＹＰ２Ｃ９ａｎｄＶＫＯＲＣｌ一ｒａｔｉｏｎａｌｅａｎｄｐｅｒｓｐｅｅｔｉｖｅｓ［Ｊ］．ＴｈｒｏｍｂＲｅｓ，２００７，１２０（１）：１—１０．［４］，ＹＡＳＡＲＵ，Ｉ，ＵＮＤＧＲＥＮＳ，ＥＬＩＡＳＳＯＮＥ，ｅｔａ１．ＬｉｎｋａｇｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＣＹＰ２Ｃ８ａｎｄＣＹＰ２Ｃ９ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ［Ｊ］．ＢｉｏｅｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ・２００２，２９９（１）：２５—２８．［５］ＹＯＵＪＨ，ＺＵＯＺ，ＬＯＣＭ．ｅｔａ１．ＡｎｙｅｆｆｅｃｔｏｆＣＹＰ２Ｃ９ｖａｒｉａｎｔｓｏｎｗａｒｆａｒｉｎｃｌｅａｒａｎｃｅｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ？［Ｊ］．张幔楠等基岗多态性影响华法林个体用药差异的研究进展ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ，２００７．９７（５）：８６６—８６８．ｏｆｗａｒｆａｒｉｎｍａｉｎｔｃｎａｎｃｅｄｏｓｅｂａｓｅｄｏｎＶＫ（）ＲＣｌ（一１６３９ＧＥ６Ｉ李健．文思远，王睿，等．细胞色素Ｐ４５０ＣＹＰ２Ｃ９基因多态性对甲苯磺丁脲代谢动力学的影响［Ｊ］．药学学报．２００５，４０（８）：６９５—６９９．＞Ａ）ａｎｄ１１９９—１２０５．ＣＹＰ２Ｃ９ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣｈｅｍ．２００７，５３（７）：［１７］Ｈ，ＥＣＨＩＺＥＮａｎｄｉｔｓ唐和年。张总刚．杜宇奎．新疆汉族和维吾尔族健康人群ＶＫ（）Ｒ（、１启动子区基因多态性研究［Ｊ］．中国优生与遗传杂志．２００７．１５（３）：１６—１８．［７］ＴＡＫＡＨＡＳＨＩｗａｒｆａｒｉｎＨ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ２Ｃ９Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ。２００Ｉ，４０（８）：５８７—６０３．［１８］ＣＡＩ。Ｉ）ＷＥＩ上ＭＤ．ＢＥＲＧＲＩ．，ＺＨＡＮＧＫＱ．ｅｔａ１．ＥｖａｌｕａｔｉｏｎＰ４５０ｏｆｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｗａｒｆａｒｉｎｄｏｓｅＥ８］ＲＥＤＭＡＮＡＲ．Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｎｏｆｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｌｉｎＭｅｄａ１．Ａｗａｒｆａｒｉｎ—ｄｏｓｉｎｇｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｉｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｗａｒｆａｒｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｏｓｉｎｇ［Ｊ］．Ｒｅｓ．２００７。５（１）：８—１６．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００ｌ，２ｌ（２）：２３５—２４２．［１９］ＴＨＡＭＩ．Ｓ．ＧＯＨｍｏｄｅｌｉｎＡｓｉａｎｓＫＢＣ，ＮＡＦＺＩ（；ＥＲｕｓｅｓＡ．ｅｔ［９］卢爱华，舒焱，周宏灏．细胞色素氧化酶ＣＹＰ２Ｃ９的研究进展［Ｊ］．中国临床药理学杂志，２０００，１６（５）：３８１—３８５．［１０］ＺＨＡＯｇｅｎｅｔｉｃＦ，ＬＯＫＥｖａｒｉａｎｔｓｉｎＣ，ＲＡＮＫＩＮＡｓｉａｎＳＣ．ｅｔａ１．ＮｏｖｅｌｔｈｅｉｒＣＹＰ２Ｃ９ｏｎｔｈａｔｓｉｎｇｌｅ—ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｃｏｍｐｌｅｘａｎｄｖｉｔａｍｉｎｅｐｏｘｉｄｃｒｅｄｕｃｔａｓｅＰ４５０２Ｃ９［Ｊ］．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｅｏｌＴｈｅｒ，２００６，８０（４）：３４６—３５５．ｓｕｂｊｅｃｔｓａｎｄｉｎｆｌｕｅｎｃｅ［２０］ＳＣＨＡＩ。ＥＫＡＭＰＶＫＯＲＣｌａｎｄＴ，ＢＲＡＳＳＥＣＹＰ２Ｃ９ＢＰ．ＲＯＩＪＥＲＳａｎｄＪＦ，ｅｔａ１．ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｗａｒｆａｒｉｎ（３）：２１０－２１９．ｄｏｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２００４。７６ｇｅｎｏｔｙｐｅｓａｃｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌｂｏｔｈｇｅｎｏｔｙｐｅｓａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓ：ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ［儿］ＬＥＥｏｆＳＣ，ＮＧＳＳ，ＯＬＤＥＮＢＵＲＧＪ。ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｒｅｔｈｎｉｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅａｎｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙａｆｆｅｃｔｓｏｖｅｒａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＧ，Ｄ’ＡＭＢＲＯＳＩＯＲＬ，ＤＩｉｎｔｈｅＶＫＯＲＣｌｉｎｔｈｅｇｅｎｅｉｓＴｈｅｒ，２００６。８０ｗａｒｆａｒｉｎｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｉｓｅｘｐｌａｉｎｅｄｂｙ（１）：１３—２２．ＶＫＯＲＣｌｇｅｎｏｔｙｐｅｉｎＡｓｉａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ［２１１ＤＡＮＤＲＥＡＰＥＲＮＡＰ，ｅｔａ１．ＡａｎＴｈｅｒ．２００６．７９（３）：１９７—２０５．ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍＶ，ｅｔａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｅｆｆｅｃｔｒ１２］ＲＯＳＴＳ，ＦＲＥＧＩＮｃａｕｓｅＡ，ＩＶＡｓＫＥＶＩＣＩＵＳｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｉｎｔｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙｄｏｓｅ－ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｏｆＶＫＯＲＣｌｆａｃｔｏｒ５４１－ｗａｒｆａｒｉｎｔｙｐｅａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｗａｒｆａｒｉｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０５（２）：６４５—６４９．［２２］ＫＯＳＡＫＩＫ，ＹＡＭＡＧＨＩＳＨｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＶＫＯＲＣＩＣ，ＳＡＴＯＲ，ｅｔｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ２［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４２７（６９７４）：５３７—ａ１．１１７３Ｃ＞Ｔｗａｒｆａｒｉｎｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅｄ［１３］ＯＬＤＥＮＢＵＲＧＪ，ＢＥＶＡＮＳＣＧ。ＭＵＩ。Ｉ。ＥＲＣＲ．ｅｔａ１．ＶｉｔａｍｉｎＫｅｐｏｘｉｄｅｄｏｓｅ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒ［ｚ３］ＳＣＨＡＩ，ＥＫＡＭＰＶＫＯＲＣｌａｎｄＣａｒｄｉｏｌ。２００６，２７（６）：６８５—６８８．Ｔ，ＢＲＡＳＳＥＣＹＰ２Ｃ９ｒｅｄｕｃｔａｓｅｃｏｍｐｌｅｘｔｈｅｖｉｔａｍｉｎＫｓｕｂｕｎｉｔｌ（ＶＫ（）ＲＣｌ）：ｔｈｅｋｅｙＢＰ，ＲＯＩＪＥＲＳａｎｄＪＦ．ｅｔａ１．ｐｒｏｔｅｉｎｏｆｃｙｃｌｅ［Ｊ］．ＡｎｔｉｏｘｉｄＲｅｄｏｘＳｉｇｎａｌ，ｇｅｎｏｔｙｐｅｓｐｈｅｎｐｒｏｃｏｕｍｏｎｂｏｔｈｇｅｎｏｔｙｐｅｓ２００６，８（３—４）：３４７－３５３．ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｆｆｅｃｔｓｄｏｓｅ（２）：１８５—１９３．ｓｔａｔｕｓ：ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＰｈａｒｍａｃｏｌ［１４］ＹＵＡＮＨＹ，ＣＨＥＮＪＪ，ＬＥＥＭＴ，ｅｔ・ａ１．Ａｎｏｖｅｌｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｒｏｍｏｔｅｒｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ［Ｊ］．ＣｌｉｎＴｈｅｒ，２００７，８１ＶＫＯＲＣｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｗｉｔｈｉｎｔｅｒ—ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌａｎｄｉｎｔｅｒ－ｅｔｈｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｗａｒｆａｒｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ［２４］ＭＩＬＬＩＣＡＮＥＡ，ＬＥＮＺＩＮＩＰＡ，ＭＩＩ，Ｉ。ＩＧＡＮｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｐａｔｉｅｎｔｓＰＥ，ｅｔａ１．［Ｊ］．ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ，２００５，１４（１３）：１７４５—１７５１．［１５］ＢＯＤＩＮＧｅｎｅｔｉｃ—ｂａｓｅｄＤＡ，ｅｔＫｄｏｓｉｎｇｉｎｂｅｇｉｎｎｉｎｇＬ，ＶＥＲＳＴＵＹＦＴＰ４５０Ｃ，ＴＲＥＧＯＵＥＴａ１．ｗａｒｆａｒｉｎｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ．２００７．１１０（５）：１５ｌｌ一１５１５．ａ１．Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）ａｎｄｇｅｎｏｔｙｐｅｓａｓｖｉｔａｍｉｎｅｐｏｘｉｄｅｏｆ［２５］ＯＢＡＹＡＳＨｌＫ，ＮＡＫＡＭＵＲＡＫ，ＫＡＷＡＮＡＪ．ｅｔＶＫＯＲＣｌｖａｒｉａｔｉｏｎｇｅｎｅｉｎｖａｒｉａｔｉｏｎｓｄｏｓｅａｒｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＶＫＯＲＣｌ）ａｅｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｔｈｅｍａｊｏｒｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｓｏｆｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄｔ２００５，１０６（１）：１３５一１４０．Ｍ，ＲＥＹＮＯＬＤＳＫＫ，ｅｔｗａｒｆａｒｉｎｉｎＪａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ［１６３ｚＨＵＹ，ＳＨＥＮＮＡＮａ１．ＥｓｔｉｍａｔｉｏｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ．２００６。８０（２）：１６９—１７８．关于《临床护理研究》栏目的投稿启事本刊为了促进和推动临床护理工作者进行临床护理学研究，特设立《临床护理研究》栏目。该栏目的宗旨是报道临床护理学研究方面具有创新性的研究成果，而非一般性护理工作总结，也不是护理工作报告。因此，有意向投给本刊的临床护理学文稿应符合此规定，否则本刊恕不受理。谢谢理解与合作！《河北医科大学学报》编辑部万方数据