肝窦内皮细胞与肝窦毛细血管化研究进展_杨丽 (1)

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层产生裂隙，临床表现为松弛大疱。婴儿对此毒素

排泄慢，使毒素在血清中含量升高，引起皮肤损害及剥脱[3-4]。

SSSS主要发生于5岁以下婴幼儿，常有原发灶存在并可培养出致病菌。皮疹开始表现为红斑，继而起大疱，由口周、面部向全身发展，皮肤触痛明显，即使外观正常，皮肤尼氏征亦呈阳性，黏膜损害轻

病情可明显改善[5]。微，经抗生素治疗5~7d，

对SSSS的治疗应尽早首选头孢菌素联合苯唑西林等新一代抗生素，足量使用，并特别注意皮肤损害的各期护理，动态监测病情，严格执行消毒、隔离、无菌操作，加强支持疗法，纠正水、电解质紊乱，防止

6-7]

并发症的发生[2，。

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（2010-02-06收稿2010-04-27修回）（责任编委王永怡本文编辑张云辉）

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!·专题综述·

肝窦内皮细胞与肝窦毛细血管化研究进展

杨丽，江宇泳

[摘要]肝窦内皮细胞具有开放的、没有横膈膜的窗孔，内皮下没有基底膜。这种结构有利于肝细胞与肝窦血液的物

质交换。肝窦内皮细胞能分泌内皮素-1和一氧化氮，并通过窗孔的变化，对肝脏微循环进行调节，同时可分泌大量的形成基底膜的成分，在肝窦毛细血管化的过程中起主导作用。肝窦内皮细胞表型标志发生变化，也Ⅷ因子相关抗原、CD44等表达增强，是肝窦毛细血管化的重要标志。笔者对肝窦内皮细胞的结构及其在肝窦毛细血管化中的功能和表型变化进行综述。

[关键词]肝窦内皮细胞；肝窦毛细血管化；表型[中国图书资料分类号]R512.6；[文献标志码]A[文章编号]1007-8134(2010)03-0183-04R657.3

Researchprogressofhepaticsinusoidal

endothelialcellsandhepaticsinusoidalcapillarization

YANGLi,JIANGYu-yong

BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China

[Abstract]Thehepaticsinusoidalendothelialcell(HSEC)possessesopenfenestraeslackingadiaphragmandabasallaminaunderneaththeendothelium,whichfacilitatethesubstanceexchangebetweenhepatocytesandhepaticsinusbloodflow.Hepaticmic-rocirculationcanberegulatedbyHSECsecretingendothelin-1andnitricoxideandthechangesinthediameterandnumberofHSECfenestraes.Meanwhile,theHSECcanplayanimportantroleinhepaticsinusoidalcapillarizationbysecretingplentyofessen－tialcomponentsofbasementmembrane.ThechangesofphenotypicmarkersoftheHSECandtheincreasedexpressionsoffactorⅧrelatedantigenandCD44resultinhepaticsinusoidalcapillarizationaswell.ThepaperfocusesonthestructureoftheHSECanditsfunctionandthechangesofphenotypicmarkersinhepaticsinusoidalcapillarization.

[Keywords]hepaticsinusoidalendothelialcell;hepaticsinusoidalcapillarization;phenotype

肝窦内皮细胞（hepaticsinusoidalendothelialcell,）是构成肝窦壁的主要边界成分。其上有窗孔，HSEC

内皮下没有基底膜，细胞间连接松散，这种结构有利于肝细胞与肝窦血液的物质交换。同时，肝

[基金项目]北京中医青年科研基金项目(QN2008-16)[作者单位]100029，北京中医药大学（杨丽）；100015，首都医科大学传染病研究所北京地坛医院中西医结合二科（江宇泳）[通讯作者]江宇泳，E-mail:jyy70@126.com

窦内皮细胞具有活跃的内吞功能，在调节肝脏微循

环、分泌细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）等方面发挥着重要作用。发生肝纤维化时，HSEC持续去窗孔化，内皮下基底膜形成，这种现象被称为肝窦毛细血管化。该现象可导致肝功能受损，加速肝纤维化的进程。笔者对HSEC的结构及其在肝窦毛细血管化中的功能和表型变化进行综述。

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1HSEC结构特征及窗孔变化的调节

肝窦由内皮细胞、库普弗细胞、肝星状细胞（he-及隐窝细胞4种细胞构成。paticstellatecells,HSC）发挥着重要作用，为肝窦血流提供驱动力，维持其平

稳性及连续性，并且为肝窦胆管、门静脉和肝门束神经供氧[6]。

其中，内皮细胞约占这些细胞群的70%。HSEC构成了肝窦内壁，而肝窦是一种独特的毛细血管，肝窦壁具有开放的、没有横膈膜的窗孔，且内皮下没有基底膜，这点可与其他毛细血管区别。

HSEC窗孔为动态结构，

其大小随着肝脏生理病理状况的变化而改变。激素、药物、毒物、疾病甚至ECM均能影响其数量及直径，从而影响其物质转运功能。一项对酒精性肝病的研究表明，注射乙醇

10min后，可观察到家兔HSEC窗孔直径减小[1]；5-羟色胺、肾上腺素及去甲肾上腺素能缩小窗孔直径；氯

贝胆碱等能增加窗孔直径，但减少窗孔数量。HSEC周围分布着神经末梢，交感神经和副交感神经传来的刺激可引起去甲肾上腺素和乙酰胆碱等递质的释放，分别使窗孔变小和变大。HSEC窗孔也是一种动态的生物滤过器，酒精等因素能使窗孔变小或消失。富含胆固醇的乳糜微粒不能进入Disse间隙而被肝细胞摄取，致使内源性胆固醇和三酰甘油增加，易导致动脉粥样硬化形成。随着年龄的增长，可出现肝窦固缩、HSEC失窗孔化、

散在的胶原沉积及Disse间隙基底膜形成[2]。对小鼠的研究表明，老年相关性窦周毛细血管化和HSEC功能障碍可导致肝窦血流减少，而血流减少与肝脏对药物的代谢、药物不良反应及肝脏对毒素的易感性有关[3]。HSEC含有微丝和肌动蛋白等，它们参与了窗孔的收缩和膨胀。曾有研究发现在窗孔结构中存在小窝蛋白-1的表达，然而近期的研究表明，小窝蛋白-1基因的缺失与窗孔结构的改变并无关系[4]。对肝纤维化大鼠的研究表明，HSEC失窗孔化先于肝纤维化，并且在去除肝毒素后可以逆转，但在内皮基底膜形成后则不可逆[5]。2HSEC与肝脏微循环

2.1肝脏微循环系统肝脏的血液有门脉和肝动脉双重来源，肝脏微循环单位由从门脉终支及肝动脉终支开始，经过肝窦至肝静脉终支的这段微血管构成。离门脉终支近的肝窦较狭细、迂曲，吻合支多，形成网状。离门脉终支远的肝窦形成平行的血管，终止于静脉。门脉终支的血流以缓流形式进入肝窦，而肝动脉终支的血流以间歇性喷射状的形式进入肝窦，因两股血流内压力不同，共同进入肝窦前形成一条血压低、流速缓慢的血流。

肝窦接收来自门脉终支的血液占80%，来自肝动脉终支的血液占20%。虽然肝动脉血流较少，但2.2肝脏微循环的调节在肝窦入口和出口均有类似括约肌结构，入口处有两类括约肌结构：一类位于门脉终支与肝窦的连接处，其特征为大量的内皮细胞被HSC包围，可防止肝窦内液逆流；另一类位于肝动脉终支与肝窦的连接处，松弛时含氧高的动脉血进入肝窦。同时，HSEC尤其是在汇管区旁的HSEC的膨胀和收缩也调节着动脉血进入肝窦的速度。HSEC通过改变窗孔的直径及数量调节肝窦内微循环。肝窦出口处的括约肌控制进入静脉的血流速度。这些括约肌结构和HSEC窗孔受到血管活性物质内皮素（endothelin,ET）、一氧化氮（nitricoxide,NO

）和一氧化碳等的调节。ET被认为是主要的血管收缩剂，而NO被认为是最重要的血管扩张剂[7]。2.2.1ET-1ET是一种由21个氨基酸残基组成的多肽，具有血管收缩作用。它包括ET-1、ET-2和

ET-3三种异构体，

其中ET-1是人体内含量最丰富、具有多能特性且在肝纤维化发展过程中发挥重要作用的亚型。ET-1对血管有双重作用，即通过血管平滑肌细胞的ETA型受体活化介导血管收缩；通过内皮细胞的ETB型受体活化介导血管舒张。ET-1参与门静脉高压及炎症过程，促进成纤维细胞分化成肌成纤维细胞，提高会收缩的蛋白如α-平滑肌肌动蛋白、埃兹蛋白、桩蛋白和膜突蛋白的表达[8]，导致活

化的HSC收缩，

肝窦空间缩小，血流量下降，使肝脏微循环处于缺血缺氧的状态，加重肝损伤，并成为形成门脉高压的主要因素之一。ET-1参与ECM的合成，刺激Ⅰ型和Ⅲ型胶原的合成，而ET-1受体拮抗剂可使肝纤维化大鼠肝组织Ⅰ型和Ⅲ型胶原的表达下调。ET-1通过诱导金属蛋白酶组织抑制剂（tis-sueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP）-1和TIMP-2的表达抑制基质金属蛋白酶-1的表达，

使Ⅰ型和Ⅲ型胶原降解减少而沉积。对大鼠肝纤维化模型研究发现，ET-1含量随着疾病的进展越来越高[9]。ET-1与肝纤维化及肝硬化密切相关，HSEC是ET-1的重要来源之一。

2.2.2NOL-精氨酸和氧分子在NO合成酶

（ni－trousoxidesynthase,NOS

）作用下合成NO。NO为一种血管舒张分子，调节肺循环及体循环血管床的紧张度，并在血管发生及细胞生长、迁移等生理过程中发挥作用。对不同cDNA分离可得到诱生型NOS（in－

ducibleNOsynthase,iNOS）

及两种不同但相关的原生型NOS，一种由内皮细胞合成（eNOS），另一种由神经细胞合成（nNOS）。iNOS主要表达于巨噬细胞、

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血管平滑肌细胞、HSC和肝实质细胞。NO通过旁分

泌的形式直接刺激可溶性鸟苷酸环氧化酶，使其增多，从而引起钙离子浓度降低及血管扩张。研究表明，大量NO的累积能有效改善脂肪变性肝脏的血流及肝组织氧供[10]。此外，研究NO对各种败血症时肝脏血管调节基因表达的影响发现，eNOS对肝脏微循环有保护作用，但iNOS似乎与微循环紊乱及肝损伤有关[11]。肝纤维化时，HSEC中的小窝蛋白表达上调，抑制eNOS，使其活性降低，并使HSEC释放NO减少，且ET-1表达增多，导致HSC收缩，肝窦直径变小而引起门脉压力升高。

2.2.3肝脏微循环障碍时HSEC的损伤由于紫癜性肝病、醋氨酚中毒或局部缺血灌注损伤，出现肝窦闭塞综合征时，肝窦的损伤表现在以下方面：HSEC可能失去窗孔和清道夫功能；HSEC可能从与Disse间隙的束带处松弛，甚至完全脱离；肝窦可能被增生的ECM阻塞。在这种复杂的微血管系统损伤中，肝窦的改变是早期事件，可能导致肝细胞缺氧，并伴随肝功能改变及门静脉循环障碍[12]。肝硬化时，会出现肝窦重塑和毛细血管化、血管再生、静脉血栓形成和血管变形等改变，导致肝脏血管阻力增加及门静脉高压[13]。此外，一项研究表明，骨髓祖细胞能修复肝损伤大鼠的HSEC[14]。3

HSEC与ECM

ECM是指一系列参与构成正常肝和肝纤维化间质框架的大分子，是一种复杂的、动态的肝脏成分，其在肝脏不同部位存在差异。肝包膜、门管的基质成分多是Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和弹性蛋白。由Ⅲ型胶原和纤维连接蛋白组成的网状纤维位于Disse间隙，使肝实质具抗拉性。Ⅳ型胶原构成小血管周围的基底膜。生理条件下，ECM组成肝小叶内的结缔组织支架，是肝实质细胞的支持组织，调节血液的扩散方向和血流量，以及细胞的运动、信号的转导，并可作为配体，存储长效药剂和受体。肝纤维化时，ECM从性质及含量上发生巨大变化，ECM的沉积是肝纤维化的重要标志。肝纤维化时，ECM含量可高达正常肝脏的8倍以上。即便在纤维化初期，ECM成分和含量的改变都将快速影响肝脏的功能和结构。长期以来，HSC被普遍认为是肝纤维化胶原和其他肝脏疤痕成分的主要来源，但现在认为，HSC只是众多能够合成胶原的细胞中的一种，骨髓衍生的门静脉成纤维细胞和循环间质细胞是重要的ECM来源细胞。HSEC也具有重要作用。首先，HSEC分泌大量的形成基底膜必需的成分，如Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、巢蛋白和基底膜蛋白多糖；第二，HSEC能产生纤连蛋

白EDA，

纤连蛋白EDA是肝损伤形成和应对损伤时表达的细胞纤连蛋白结合变异体[15]；第三，HSEC还能促进原始的造血干细胞生成B淋巴组织[16]，抑制

HSC活化，

并促进活化的HSC逆转为静息状态[17]。近期一项对健康人及肝硬化和肝癌患者肝组织的研

究表明，matrillin蛋白

（母系蛋白家族）在细胞生长和组织修复过程中发挥重要作用。Matrillin-2在正常肝组织内表达于胆管壁和血管壁，在肝窦内不表达；而肝硬化时，肝窦内matrillin-2表达显著增加，它可能是肝窦毛细血管化过程中合成的新基底膜成分[18]。Matrillin蛋白连接胶原、蛋白聚糖及某些非胶原基质蛋白分子等其他细胞基质成分，在细胞周围形成纤维网络结构，而多种细胞信号通过调节matrillin蛋白的表达来ECM和胶原的聚散。4

HSEC表型标志及其表达

HSEC表达许多分子标志，

这些标志在不同物种间及在体内或体外观察到的表达存在差异。4.1Ⅷ因子相关抗原Ⅷ因子相关抗原也称Von

Willebrand因子

（VonWillebrandfactor,vWF），是一种复合受体糖蛋白，结合和稳定凝血因子Ⅷ。vWF在血小板和内皮细胞均有表达，且常用做内皮鉴定的标志。vWF存在于绝大多数血管内，贮存在一种叫做W-P小体的杆状细胞器内，在血管损伤时可帮助血小板粘附到内皮下的结构上皮细胞里。vWF在体内不同血管床观察到的表达是不相同的，正常情况下肝脏里vWF的表达水平很低，且绝大多数检测到的vWF存在于血管内皮细胞而不是HSEC[19]。肝脏里vWF表达水平低与缺乏W-P小体有关。然而，在肝纤维化时，HSEC不仅在结构上出现毛细血管化现象，而且大量细胞由vWF阴性转为阳性[20]。一项免疫组织化学研究表明，人类罹患肝癌时，vWF在

HSEC上表达[21]。目前，

已证明HSEC内含有的vWF有三种蛋白质结构：vWF前体、成熟的vWF和降解的小分子vWF多肽。

4.2CD31CD31或血小板/内皮细胞粘附分子-1大量表达于免疫球蛋白超家族中的细胞膜糖蛋白上，组成性地表达在内皮细胞和造血细胞上，具有细胞粘附和信号转导的功能。CD31的表达被广泛用作连续的或标准的血管内皮标志。电镜下的观察显

示，新鲜分离的HSEC对CD31染色阴性，

经过血管内皮生长因子培养1d的大鼠HSEC细胞质中表达

CD31，

培养3d后在HSEC的表面和细胞连接处也表达CD31。总的来说，HSEC表达CD31的水平比血管内皮细胞表达CD31的水平要低。正常肝组织HSEC很少表达CD31，肝硬化时，HSEC表达CD31增强[22]，

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4.3CD44的表达CD44是多功能细胞粘附分子，参与重要的细胞与细胞、细胞与基质间的相互作用。它表达于绝大多数的造血细胞、间质细胞、上皮细胞、[7]

内皮细胞及神经细胞。细胞表面的CD44以标准亚

型或细胞特异性亚型的形式存在，在组织炎症、

创伤修复和肿瘤转移时表达各不相同[23]。CD44的主要

配体是透明质酸（HA

），除做HA的受体之外，它还参与HA的代谢[24]。HA既是ECM的结构成分，也是一个信号分子。发生炎症、恶性肿瘤或肝脏疾病时

HA的滴度升高[25]。正常肝脏里，

肝细胞不表达CD44，而非实质肝细胞表达CD44。肝纤维化时，HSEC表达CD44增加。CD44和HA的相互作用能将活化信号级联放大，引起细胞粘附、迁移和增殖。5

小

结

HSEC具有大量窗孔，

并且内皮下没有基底膜，这个特性有利于肝细胞与Disse间隙的物质交换。肝损伤时，HSC活化，

分泌大量的ECM，以至于ECM过度沉积。内皮下基底膜形成及HSEC失窗孔化导致肝脏微循环受损，是肝纤维化的主要标志。HSEC一方面通过窗孔数量及直径的变化调节肝脏微循环；另一方面分泌血管调节剂ET-1和NO，对肝脏微循环进行调节。此外，HSEC能分泌大量的形成基底膜必需的成分，如Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、巢蛋白和基底膜蛋白多糖等。HSEC在肝纤维化的发生、发展中的作用越来越受到重视，寻找到一种特异的肝窦毛细血管化的血清标志，将有助于早期发现肝窦病变。基于HSEC分泌的血管活性物质ET-1和NO对肝脏微循环的调节作用，尤其是ET-1的血管收缩作用及其与门脉高压的关系，以及针对ET-1和NO的受体的拮抗剂正成为目前抗肝纤维化研究的热点，将来可能成为肝纤维化治疗的关键环节。

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（2010-03-16收稿2010-05-04修回

）（责任编委李军

本文编辑王姝）

【