沙库巴曲缬沙坦治疗顽固性心力衰竭的疗效与安全性观察

沙库巴曲缬沙坦治疗顽固性心力衰竭的疗效与安全性观察柴东剑程科云屠晓鸣金奇志高珍艳

[摘要]

目的

探讨沙库巴曲缬沙坦治疗顽固性心力衰竭中的疗效及安全性。

方法

荫论著选择心内科住院的顽固性心力衰

竭患者80例，分为观察组48例及对照组32例，两组于常规治疗基础上，观察组给予沙库巴曲缬沙坦50mg口服2次/d治疗，对照组给予米力农注射液微泵注射维持72h，所有患者出院后随访3个月，记录治疗前后血压、脑钠钛（BNP）、血肌酐、电解质、心脏超声数据，评估沙库巴曲缬沙坦的疗效及安全性。

结果

沙库巴曲缬沙坦可显著改善顽固性心力衰竭患者生活质量

（总有效率97.9%），改善顽固心力衰竭患者左心室舒张末期内径水平（[5.78±0.）cmvs.（5.46±0.52）cm，P＜0.01]、提高左心室射血分数（[30.85±5.06）%vs.（40.21±6.16）%，P＜0.01]及短轴缩短率水平（[23.00±5.15）%vs.（31.47±4.94）%，P＜0.05]，对电解质、血肌酐水平均无明显影响。全性。

[关键词]

沙库巴曲缬沙坦

米力农注射液

顽固性心力衰竭

CHAIDongjian,CHENGKeyun,TU

结论

沙库巴曲缬沙坦治疗顽固性心力衰竭有良好的治疗效果及较高的安

TheefficacyandsafetyofentrestointreatmentofpatientswithrefractoryheartfailureXiaoming,etal.DepartmentofCardiology,QuzhouPeople’sHospital,Quzhou324000,ChinaCorrespondingauthor:CHAIDongjian，E-mail：chaidongjian111@163.com

[Abstract]failure.

Methods

Objective

ToevaluatetheefficacyandsafetyofEntrestointreatmentofpatientswithrefractoryheart

80inpatientswithrefractoryheartfailureweredividedintoobservationgroupandcontrolgroup.The

observationgroupwastreatedwithEntresto50mgtwicedailyandthecontrolgroupwastreatedwithmilrinoneinjectionfor72hbasedonconventionaltherapy.Allcaseswerefollowedupfor3monthsafterdischarge.Bloodpressure,BNP,serumcreatinine,electrolytesandechocardiographicdatawererecordedbeforeandaftertreatmenttoevaluatetheefficacyandsafetyofEntresto.

Results

Entrestosignificantlyimprovedlifequalityofpatientswithrefractoryheartfailure（thetotal

effectiverateis97.9%）,leftventricularend-diastolicdiameter（5.78±0.）cmvs.（5.46±0.52）cm,P＜0.05,leftventricularejectionfraction（30.85±5.06）%vs.（40.21±6.16）%,P＜0.05）andfractionshorteningrate（（23.00±5.15）%vs.（31.47±4.94）%,P＜0.05）inpatientswithrefractoryheartfailure.Therewasnoadverseeffectonserumelectrolyteandcreatinine.ConclusionEntrestoisefficacyandsafetyinthetreatmentofrefractoryheartfailurepatients.

[Keywords]

EntrestoMilrinoneinjectionRefractoryheartfailure

顽固性心力衰竭是各种心脏疾病发展的最后阶段。近年来随着心内科诊治技术的进步，心力衰竭的治疗有了明显的进展，但其发病率及病死率仍在不断上升。顽固性心力衰竭作为慢性心力衰竭的最终阶段，虽然经过内科的积极治疗，但仍有高复发率、高死亡率及预后差等特点[1]，往往使临床治疗陷入困境中[2]。因此顽固性心力衰竭的治疗，尤其改善

患者生活质量及远期预后是目前的难点之一。沙库巴曲缬沙坦是一种新型的抗心力衰竭药物，有独特的抗心力衰竭治疗机制，可以显著改善顽固性心力衰竭患者的临床症状和提高生活质量，于2015年在欧美国家上市，我国也于2017年7月开始引进并投入临床使用，但国内目前少见其疗效及安全性的相关临床报道，现将我院顽固性心力衰竭患者使用沙库巴曲缬沙坦后的临床效果报道如下。1对象和方法

DOI：10.12124/j.issn.2095-3933.2019.4.2018-38作者单位：324000

浙江省衢州市人民医院心血管内科

通信作者：柴东剑，E-mail：chaidongjian111@163.com

1.1对象选取2017年10月至2018年2月在我

院心内科住院的顽固性心力衰竭患者80例。冠心病

·301·

心电与循环2019年第38卷第4期

35例，扩张型心肌病28例，心脏瓣膜病17例。纳入标准：（1）确诊心功能不全，经过常规抗心力衰竭药物治疗效果欠佳甚至加重者；（2）顽固性心力衰竭病人均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中的诊断标准[3]；（3）纽约心功能分级（NYHA分级）Ⅲ～Ⅳ级；（4）心脏彩超检查LVEF≤40%。排除标准：（1）缩窄性心包炎、肥厚型、性心肌病患者；（2）严重心律失常和低血压患者；（3）肺栓塞、慢性阻塞性肺病或需要机械通气；（4）未控制的甲状腺疾病；（5）严重肝肾功能不全及电解质紊乱者。在征得患者同意后签署知情同意书，采用随机数字表法将患者分为观察组与对照组。观察组48例，其中男26例，女22例，年龄40～85（63.95±12.11）岁；对照组32例，其中男19例，女13例，年龄42～83岁（65.95±10.51）岁，两组性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究获得我院伦理研究会批准通过。1.21.2.1

方法治疗方法

入院后两组患者均给予利尿类、

在入院后均给予米力农注射液微泵注射维持72h治疗。分别记录两组患者治疗前后的血压、BNP、血肌酐、电解质、心脏超声数据。1.2.2

观察指标（1）采用心脏超声检测并记录两

组患者治疗前后LVEF、左心室舒张末期内径（LVEDd）及左心室短轴缩短率（LVFS）；（2）治疗前后分别记录两组患者静脉血BNP含量；（3）不良反应：分别测量两组患者用药前后收缩压、舒张压、血肌酐、血清钠、血清钾等指标。1.2.3

临床疗效评价标准[4]（1）显效：纽约心功能

分级改善2级以上；（2）有效：纽约心功能分级改善1级；（3）无效：心功能无改善甚至加重。总有效率=（显效+有效）/患者例数×100%。1.3

统计学处理

采用SPSS17.0统计软件，符合

表示，比较采用t检验；

正态分布的计量资料以为差异有统计学意义。22.1

结果临床疗效

观察组用药后总有效47例

计数资料以百分率表示，比较采用字2检验。P＜0.05

醛固酮受体拮抗剂、血管活性药物、酯类、β受体阻滞剂等常规抗心力衰竭药物治疗，其中观察组患者在入院前有服用血管紧张素转化酶抑制剂（an-giotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI）类药物者，入院后予停用ACEI类药物36h，在此基础上所有观察组患者均给予沙库巴曲缬沙坦（瑞士诺华制药有限公司生产，50mg/片，生产批号：J201710）50mg口服2次/d治疗并随访3个月，对照组患者

（97.9%），显效46例，有效1例。其中1例因收缩压明显偏低停药予剔除。对照组给予米力农针后总有效18例（56.3%），显效6例，有效12例，其中14例因收缩压或舒张压明显偏低停药予剔除。2.2

两组患者治疗前后LVEF、LVEDd、LVFS及

见表1。

BNP比较

表1两组患者治疗前后LVEF、LVEDd、LVFS及BNP比较

组别观察组对照组t值P值

n4718

LVEF（%）治疗前30.85±5.0632.77±5.020.3460.734

治疗后40.21±6.16**33.16±5.69

2.8760.017

LVEDd（cm）治疗前5.78±0.5.92±0.58-0.4190.681

治疗后5.46±0.52**5.98±0.66-1.2830.036

LVFS（%）治疗前23.00±5.1525.86±5.132.2470.083

治疗后31.47±4.94**26.42±5.94-0.4700.4

治疗前1361.48±621.301574.96±623.05

2.8590.011

BNP（pg/ml）

治疗后1451.26±308.29**1278.69±412.09**

5.8230.000

***注：与治疗前比较，P＜0.05，P＜0.01

由表1可见，观察组治疗后LVEF、LVFS、BNP均高于对照组，LVEDd低于对照组，其中两组LVEF、LVEDd、BNP比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）。观察组治疗后LVEF、LVFS、BNP均高于治疗前，LVEDd低于治疗前，差异均有统计学意义（t=-3.66、-3.85，-5.79、11.37，均P＜0.01）。对照组治疗后的BNP水平低于治疗前，差异有统计学意义（t=5.90，P＜0.01），对照组治疗后LVEF、LVEDd、LVFS与治疗·302·

前比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。2.3

两组患者治疗前后的血压及生化指标比较由表2可见，观察组治疗后收缩压、舒张压均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组治疗后血肌酐、血清钾、血清钠比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。观察组治疗后上述5项指标与治疗前比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

心电与循环2019年第38卷第4期

表2两组患者治疗前后的血压及生化指标比较

组别

n

收缩压（mmHg）治疗前

治疗后

舒张压（mmHg）治疗前

治疗后

血肌酐(滋mol/L）治疗前

治疗后

血清钾（mmol/L）治疗前

治疗后

血清钠（mmol/L）治疗前

治疗后

观察组47109.30±9.41108.±8.8669.70±5.6167.72±6.0794.38±19.2395.79±19.284.11±0.224.23±0.17137.71±1.81135.68±1.38对照组18107.85±8.81102.85±7.63*67.94±5.0856.28±5.96**95.79±16.3494.29±18.284.19±0.2.20±0.19135.68±1.92136.69±1.01t值P值

0.7690.453

1.9730.043

1.5530.139

3.0630.035

-1.7650.095

-1.4660.161

-1.0620.303

0.2000.844

-0.960.351

-1.7060.106

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**

P＜0.01

对照组治疗后收缩压、舒张压均降低，差异均有统计学意义（t=2.063、3.992，P＜0.05或0.01）。对照组治疗后血肌酐、血清钾、血清钠水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。3讨论

心力衰竭是目前世界范围内心血管疾病的突出问题，而顽固性心力衰竭因治疗效果差，患者经长期系统的治疗后心力衰竭症状无明显改善，且病情反复甚至持续恶化加重，其发病率和病死率均不断升高，目前已成为心血管疾病领域中最难以攻克的堡垒。心室重构是心力衰竭发生及发展的基本机制，其中内分泌系统和交感神经系统的异常活跃及心肌细胞的凋亡可以导致心力衰竭的进展加速，因而从源头上阻断这两个环节是目前心力衰竭治疗的基础[5-6]。目前的治疗手段无法根除导致心力衰竭的生理机制，因此去除病因、水钠潴留及优化心力衰竭的药物治疗是目前心力衰竭的主要治疗手段，如果心力衰竭仍然持续进展甚至恶化，则需要考虑心脏再同步化治疗、血液超滤及心脏移植等非药物治疗方案，但这些治疗方案费用高且技术条件复杂，目前无法在广大基层医院开展应用。目前对于常规抗心力衰竭治疗无效果欠佳的顽固性心力衰竭患者，短期内应用正性肌力药物改善患者心肌收缩力及预后显得尤为重要，儿茶酚胺类及磷酸二酯酶抑制剂是目前指南推荐的正性肌力药物，这些药物在短时间内对于稳定血流动力学及改善患者临床症状有一定的效果，但长期使用会引起心肌细胞及靶器官受损，从而导致心功能恶化，甚至增加患者的死亡率[7]。

沙库巴曲缬沙坦是一种新型的抗心力衰竭药物，适用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ~Ⅳ级，LVEF≤40%）患者。沙库巴曲缬沙坦中含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦通过LBQ657（前沙库巴

曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶，同时通过缬沙坦阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体（AT1），通过LBQ657增加脑啡肽酶所降解的肽类水平（例如利钠肽），从而发挥扩张血管、抑制交感神经兴奋性、抑制心肌细胞纤维化及利钠、利尿作用。另一方面，沙库巴曲缬沙坦同时还通过缬沙坦阻断AT1受体抑制血管紧张素Ⅱ作用及抑制血管紧张素Ⅱ依赖性醛固酮释放，从而发挥利尿利钠等一系列的抗心力衰竭作用[8-9]。

本研究中患者均接受长期正规系统的抗心力衰竭治疗但心功能均无法得到改善，但在上述系统治疗的基础上再增加沙库巴曲缬沙坦口服治疗，大部分患者经治疗后心功能及临床症状均得到显著改善，在本研究中的总有效率达97.9%，这与PARADIGM-HF整体研究结果相一致[10]。观察组治疗后的血压水平较治疗前下降，差异无统计学意义，可能与沙库巴曲缬沙坦中含有缬沙坦的降压作用相关。但与对照组相比，沙库巴曲缬沙坦引起的低血压不良反应发生率更低，提示沙库巴曲缬沙坦在引起低血压不良反应方面具有更好的安全性。同时观察组治疗后BNP水平较治疗前升高，差异有统计学意义，可能与沙库巴曲缬沙坦抑制脑啡肽酶降解引起利钠肽水平升高相关。与对照组相比，沙库巴曲缬沙坦在改善顽固心力衰竭患者LVEDd水平、提高LVEF及短轴缩短率水平等方面具有更加显著的疗效。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦在治疗顽固性心力衰竭方面临床疗效明确，并且具有较高的安全性，但本次研究中临床观察时间较短，所采集的样本量偏少，还需要更多可靠的临床试验提供循证医学证据。

参

考文献

[1]

贾凌梅,陈亚丽.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭治疗中的回顾与进展研究[J].心血管病学进展,2017,38（3）∶281-284.DOI∶10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2017.03.010.

[2]王休荣.米力农治疗难治性心力衰竭93例[J].中国实用医刊,

（下转第308页）

·303·

心电与循环2019年第38卷第4期

谢，清除氧自由基减少细胞的凋亡和坏死；并产生更多的高能磷酸键；因此阻断了心肌的能量饥饿状态，恢复心脏能量代谢的正常途径，全面改善心脏的代谢重构，同时阻断了CT-1引起的JAK/STAT信号转导途径，抑制了心肌结构重构，改善心力衰竭患者预后，提高患者的生存率及生活质量。

参

[1]

[8][7]

2010,16（7）∶1074-1076.DOI∶10.3969/j.issn.1006-2084.2010.07.037.

GrajekS,MichalakM.Theeffectoftrimetazidineaddedtophar-macologicaltreatmentonall-causemortalityinpatientswithsys-tolicheartfailure[J].Cardiology,2015,131（1）∶22-29.DOI∶10.1159/000375288.

FotinoAD,Thompson-PaulAM,BazzanoLA.EffectofcoenzymeQ10supplementationonheartfailure：ameta-analysis[J].AmJClinNutr,2013,97（2）∶268-275.DOI∶10.3945/ajcn.112.040741.[9]

FlorkowskiCM,MolyneuxSL,YoungJM.CoenzymeQ10andcon-gestiveheartfailure；anevolvingevidencebase[J].KardiolPol,2015,73（2）∶73-79.DOI∶10.5603/KP.2015.0015.[10]

SanderS,ColemanCI,PatelAA,etal.TheimpactofcoenzymeQ10onsystolicfunctioninpatientswithchronicheartfailure[J].JCardFail,2006,12（6）∶462-472.[11]

CalabroP,LimongelliG,RieglerL,etal.Novelinsightsintotheroleofcardiotrophin-1incardiovasculardiseases[J].MolCellCardiol,2009,46（2）∶142-148.DOI∶10.1016/j.yjmcc.2008.11.002.[12]任明芬,殷国田,王朝清,等.老年急性冠脉综合征合并心衰患

者心肌营养素-１的变化[J].中国老年医学杂志,2015,9（35）∶5135-5137.DOI∶10.3969/j.issn.1005-9202.2015.18.040.[13]

TsutamotoT,AsaiS,TanakaT,etal.PlasmalevelofCardiotro-phin-1asaprognosticpredictorinpatientswithchronicheartfailure[J].EurJHeartFail,2007,9（10）∶1032-1037.DOI∶10.1016/j.ejheart.2007.07.015.

（收稿日期：2018-10-25）

（本文编辑：杨丽）

考文献

钟泽,罗秀英.肠内营养支持对慢性心衰大鼠心功能的影响[J].中华急诊医学杂志,2013,4（22）∶379-383.DOI∶10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.04.009.

[2]石芳弟,张雪娥.血浆心肌营养素-1水平与慢性心力衰竭的相

关性研究[J].中西医结合心血管病电子杂志,2017,5（22）∶83-85.DOI∶10.3969/j.issn.2095-6681.2017.22.061.[3]

中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志2014,2（42）∶98-122.DOI∶10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004.[4]

季红慧,罗秀英.血浆标志物与慢性心力衰竭患者急性心力衰竭发作及肾功能异常的关系研究[J].浙江医学,2016,38（12）∶943-945.[5]

YangF,LuJQ,ZhangHQ,etal.Impactoftrimetazidineonheartremodelingofcoronaryheartdiseasepatientscomplicatedwithchronicheartfailure[J].PracticalJournalofCardiacCerebralPneu-malandVascularDisease,2015,23（3）∶-56.DOI∶10.3969/j.issn.1008-5971.2015.03.016.

[6]赵志宏,何炳文.曲美他嗪对心肌保护的研究进展[J].医学综述,

（上接第303页）

2012,39（4）∶62-63.DOI∶10.3760/cma.j.issn.1674-4756.2012.04.030.

[3]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中

国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志,2014,42（2）∶98-122.DOI∶10.3969/j.issn.1672-7185.2015.04.002.[4]

俞海峰,周德震,程震锋,等.小剂量重组人利尿他治疗机械失代偿性心力衰竭的疗效研究[J].心电与循环,2013,32（5）∶385-386.DOI∶10.3969/j.issn.1002-1094.2013.05.011.[5][6]

McMurrayJJ.Clinicalpractice.Systolicheartfailure[J].NEnglJMed,2010,362∶228-238.DOI∶10.1056/NEJMcp0909392.ShahAM,MannDL.Insearchofnewtherapeutictargetsandstrategiesforheartfailure:recentadvancesinbasicscience[J].Lancet,2011,378∶704-712.DOI∶10.1016/S0140-6736（11）604-5.[7]

ThackmyS,EasthaughJ,FreemantleN,etal.Theeffectiveness

[9][8]

andrelativeeffectivenessofintravenousinotroPicdrugsactingthroughtheadrenergicpathwayinpatientswithheartfailure-ametaregressionanalysis[J].EurJHeartFail,2002（4）∶515-529.DOI∶10.1016/s1388-9842（02）00041-7.

Sacubitrl/Vasartan（Entresto）forHeartFailure.JAMA.2015,314（7）∶722-723.DOI∶10.1001/jama.2015.9398.

BraunwaldE.Thepathtoanangiontensinreceptorantagonist-neprilysininhiibitorinthetreatmentofheartfailure[J].JAmcollCar-diol,2015,65（10）∶1029-1041.DOI∶10.1016/j.jacc.2015.01.033.[10]SeferovicJP,ClaggettB.Effectofsacubitril/valsatanversusenala-prilonglycaemiccontrolinpatientswithheartfailureanddiabetes∶apost-hocanalysisfromthePARADIGM-HFtrial[J].LancetDabetesEndorinol,2017,5（5）∶333-340.DOI∶10.1016/S2213-8587（17）30087-6.

（收稿日期：2018-08-27）

（本文编辑：杨丽）

·308·